Barát vagy ellenség?

Az előző bejegyzésben részletesen írtam arról, hogyan károsíthatják a szabad gyökök/reaktív intermedierek a sejtjeinket és szöveteinket felépítő molekulákat: a nukleinsavakat, a fehérjéket és a lipideket, s hogy mindez sejtdiszfunkcióhoz és akár sejthalálhoz is vezethet. Amikor mindennek jeleit (szakszóval markereit) észleljük, akkor az ún. "oxidatív stresszre" utal. Oxidatív stressz alatt azt az állapotot értjük, amikor - az előbbi javára - felborul a szabad gyökök/reaktív intermedierek termelődése és antioxidáns rendszerek általi megsemmisítése/elbontása közötti egyensúly. Az egyensúly felbomlását okozhatja a szabad gyökök/reaktív intermedierek fokozott termelődése vagy az antioxidáns "elhárító" mechanizmusok elégtelensége. Mindezek alapján valóban joggal feltételezhető, hogy az oxidatív stresszállapotokban (pl. cukorbetegségben, sokkállapotokban, szepszisben) ez az egyensúly antioxidánsok adásával helyreállítható.

Akkor hát irány a patika, és vegyünk antioxidánsokat?

Azt javaslom, ne siessük el, mert a valóság többnyire bonyolultabb, mint első látásra tűnik. Egyrészt a különböző kémiai természetű és hatásmechanizmusú antioxidánsok közé nem tehetünk egyenlőségjelet: mindegyik eltérő specifitással, szelektivitással felszívódással, biológiai hozzáférhetőséggel, stb. rendelkezik. Másrészt a különböző szabad gyökök/reaktív intermedierek  is jelentős mértékben különböznek viselkedésükben, és ezért pontosan ismernünk kell, mikor, melyek és milyen mértékben, arányban termelődnek és járulnak hozzá egy kórállapot kialakulásához. Tehát a kérdés tudományos szempontból elfogadható módon úgy vetődhet csak fel (és mindig egy adott kórállapot adott fázisára vonatkozóan), hogy mely szabad gyököt/reaktív intermediert akarjuk célbavenni, és mely antioxidáns lehet ennek legalkalmasabb eszköze. Ez a kérdés azonban igen nehezen megválaszolható.

A "barát vagy ellenség" kérdés azonban ennél is jóval komplexebb. Eddig különböző, súlyos betegségállapotokat hoztam fel az oxidatív stressz példájának. De mi a helyzet az egészségesekkel? Teljesen másképp vetődik fel az a kérdés, hogy szedjen-e egy egészséges ember antioxidánst, hogy megelőzze az oxidatív stressz kialakulását. Ezen a területen még kevesebb olyan bizonyítékot lelhetünk fel, mely megalapozottá tenné antioxidánsok szedését egészségesekben. Sőt egyre több jel mutat abba az irányba, hogy egészséges szervezetben jobb "békén hagyni" a szabad gyököket, mert nem károsítanak, hanem fontos élettani funkcióik vannak. Sőt akár segíthetnek betegségek megelőzésében is!

Hadd zárjam a havi blogbejegyzést korunk egyik leghíresebb természettudósának, James Watsonnak (a DNS szerkezet egyik felfedezőjének) az egyik legrangosabb orvosi lapban, a Lancet-ben nemrég publikált felvetésével (ld lenti kép), mely szerint az ún. oxidatív stresszbetegségek fő oka nem a szabad gyökök túltermelődése, hanem sokkal inkább az elégtelen termelődésük. Hogy ez alatt mit is érthetett, erről a következő blogbejegyzésben írok.

Szabad gyökök, mint első számú közellenségek

Nem sokkal a szabad gyökök/reaktív intermedierek megismerését követően (az ötvenes évek közepe táján) Denham Harman kimutatta, hogy a szabad gyökök sejtkárosító, mutagén és rákkeltő hatásúak, és felvetette, hogy az öregedés is a szabad gyökök folyamatos „aknamunkájának” eredményeként alakul ki. A szabad gyökök biológiai rendszerekben játszott szerepét akkor kezdte igazán elfogadni a tudományos közvélemény, amikor McCord és Fridovich felfedezte a szuperoxid diszmutáz (SOD) enzimet, és leírta a működését, mely szerint a szuperoxid nevű szabadgyököt alakítja oxigénné és hidrogén peroxiddá (egy másik reaktív intermedierré, melyet aztán más enzimek, mint például a kataláz és a peroxidázok alakítanak át, illetve bontanak el.). Ezzel egy csapásra igazolódott, mind a szuperoxid, mind a hidrogén peroxid biológiai rendszerekben történő előfordulása, és elindult a szabadgyök biológia virágzása. Az utóbbi egy-két évtizedig azonban a reaktív intermedierek sejt- és szövetkárosító hatásainak vizsgálata volt az uralkodó irányzat: fény derült a szabad gyökök sejtalkotó makromolekulákat (fehérjéket, nukleinsavakat, lipideket) károsító hatásaira, és mindennek jelentőségére a gyulladásos betegségek, a különböző szervkárosodások (pl. szívinfarktus, stroke, Parkinson kór), a szepszis, a sokk, a cukorbetegség és szövődményeinek kialakulásában. Mindezekben (és más) kórállapotokban sikerült igazolni a szabad gyökök/reaktív intermedierek fokozott termelődését és az általuk kiváltott makromolekula károsodásokat és a következményes sejt- és szövetkárosodást. Mindez – a reklámokon és a médián keresztül - beszivárgott a köztudatba is, és oda vezetett, hogy a szabad gyököket semlegesítő antioxidánsokat, mint minden baj megelőzésére és gyógyítására alkalmas csodaszereket kezdték propagálni. Hogy ez mennyire megalapozott, arról szól majd a következő blogbejegyzés.

Szabadgyökök vagy reaktív intermedierek?

A szabadgyök kifejezés egészen hatékonyan ment át a köztudatba, és vált az általános (természettudományos) intelligencia részévé. A legtöbb emberben ki is alakult egyfajta kép ezekről a gyökökről és (káros) biológiai hatásaikról. Tulajdonképpen ez rendben levőnek is látszik, de a kutató szeret precízen fogalmazni, így mégis csak helyénvalónak gondolom, hogy picit árnyaljam a képet. Arról van szó, hogy ez a kép - mint az lenni szokott - kissé összetettebb, mint a sztereotípia. A kutatói társadalom ezért preferálja a "reaktív intermedier" kifejezést a "szabadgyök"-kel szemben, mert az oxigénből keletkező, rövid életidejű képződményeknek csak egy része teljesíti a szabadgyökség kritériumát, nevesül, hogy párosítatlan elektronja lenne. Ezek közé a valóban szabadgyöknek nevezhető oxigénszármazékiok közé tartozik pl. a szuperoxidgyök és a hidroxilgyök. Mint a korábbi bejegyzésben említettem, a földi élet alapjának tekinthető oxigénmolekula (O2) is szabadgyök, mely nem is egy, hanem két párosítatlan elektronnal bír (ún. biradikál). Az igen széleskörű biológiai funkcióval rendelkező hidrogén peroxid (H2O2) ugyanakkor nem rendelkezik párosítatlan elektronnal, tehát szabadgyöknek nem nevezhető, de reaktivitása révén egy csoportba sorolódik az előbb említett intermedierekkel.

Kevéssé közismert tény, hogy szabadgyökök (pontosabban reaktív intermedierek) nemcsak az oxigénmolekulából keletkeznek. Az egyik fehérjealkotó aminosavból (az argininből) egy nitrogén monoxid szintetáz enzim nitrogén monoxidot (NO.) szabadít fel, ami klasszikus szabadgyöknek számít. Az NO-t sokan a kipufogógázok egyik mérgezőanyagaként ismerik, holott olyan alapvető biológiai folyamatok közvetítésében is szerepet játszik, mint a vérnyomás csökkentése, az idegsejtek közötti kommunikáció és a fertőzött sejtek elpusztítása. Érdekes módon ez a szabadgyök a szervezetben reakcióba léphet egy másik szabadgyökkel, a szuperoxid anionnal, és a két gyök reakciójának a terméke, a peroxinitrit (ONOO-) már nem szabadgyök, de mégis reaktívabb a létrehozásában aktívan ügyködő "szülőmolekuláknál".

Talán sikerült némi zavart kelteni a fejekben :-), ami arra jó lehet, hogy rávilágítson a tudományos problémák komplexitására, és elejét vegye a sokunkban benne rejlő egyszerűsítő hajlamnak.

Mik azok a szabad gyökök?

Pár napja, amikor elkezdtem ezt a blogot írni, előrevetítettem, hogy még ebben a hónapban próbálom a legfontosabb alapfogalmakat tisztázni. Nem kell félni, nem fog fájni. Mit értünk pontosan szabad gyökök alatt? Kezdjük ott a rég elfeledett kémiatudásunk felfrissítését, hogy a molekulák atomokból állnak, az atomok pedig atommagból, és a körülötte keringő elektronokból. Az atomok összekapcsolódása során kémiai kötések alakulnak ki, mint pl. a kovalens kötés, mely úgy jön létre, hogy a kötésben részt vevő atomok a külső elektronhéjukon található elektronok (az úgynevezett vegyértékelektronok) közül egyet-egyet megosztanak egymással, és ezek az atomok által megosztott elektronok jelentik a kovalens kötést. (A másik két alapvető kötéstípusról az ionkötésről és a fémes kötésről itt nem ejtek szót, mivel a megértés szempontjából nincs jelentősége.). A kovalens kötés révén olyan molekulák jönnek létre, melyekben a vegyérték elektronok párosával helyezkednek el, és ezek az elektronpárok vagy kötés létrehozásában vesznek részt, vagy csupán az egyik atomhoz tartozva, ún. nemkötő elektronpárokként léteznek.

Az ábra az oxigén molekula elektron-szerkezetét mutatja. Pirossal a közössé vált két elektronpárt, szürkével a nem kötő elektronpárokat mutatja a rajz. (Az oxigén molekulában ugyanis kettős kovalens kötés köti össze az atomokat.) Látható, hogy az elektronok párosával helyezkednek el, mert ez stabilitást kölcsönöz a molekulának. A szabad gyökök párosítatlan elektront vagy elektronokat tartalmaznak, és a párosítatlan elektron(ok) jelenléte magasabb reakciókészséget kölcsönözhet e szabadgyököknek. A fenti rajz szerint az oxigén molekula tehát nem szabad gyök, mivel csak párosított elektronokat tartalmaz. És ha most az a téves képzet fogalmazódna meg a kedves olvasóban, hogy a kémia pofonegyszerű dolog, és már nem is értik, hogy kaphattak ötösnél rosszabb kémiajegyet annak idején az iskolában, akkor itt megjegyzem, hogy azért ez csak az első közelítés. Ami például az oxigén molekulát illeti, közelebbről megvizsgálva úgy viselkedik, mint aminek párosítatlan elektronja(i) van(nak). Ez kísérletesen könnyen eldönthető a molekulák mágneses tulajdonságainak vizsgálatával. A párosítatlan elektronokat tartalmazó molekulák ugyanis paramágnesesek (vagyis a mágneses mező vonzza őket). Az oxigénmolekula paramágneses tulajdonságát jól magyarázza a kovalens kötés molekulaorbitál elmélete, amelynek részleteivel nem akarom ehelyt ijesztgetni a nyájas olvasót. Kérem higgyék el, hogy a molekulaorbitál elmélet szabályai szerint úgy kombinálódnak két oxigén atom elektronpályái, hogy azokon nemcsak egy, de mindjárt két elektron is párosítatlan marad. Igen, kedves szabadgyökfóbiás, antioxidánsokat két marokkal magába tömő kedves olvasó, ebből bizony az következik, hogy a minket éltető oxigén az szabadgyök. (folyt. köv.)

Bevezetés. Miért indult ez a blog?

(a szerző kutatóorvos, egyetemi tanár) 

Mielőtt bárki kikérné magának, hogy neki ugyan nem barátai ezek a „káros molekulák”, szeretném leszögezni, hogy a címet komolyan gondoltam. Ha erre olyan visszavágás érkezne, hogy „embert barátjáról…..”, akkor azt is büszkén vállalom. Igen, kedvelem a szabad gyököket. De mivel kutatóféle volnék, s mint ilyen, illene precízebben fogalmaznom, ezért mindjárt pontosítok, mielőtt kémikus kollégáim megrónának a helytelen terminus technicusért: kedvelem a reaktív oxigén intermediereket. Na ez az a pont, ahol sokan sarkon fordulnának (ha az interneten lennének sarkok), így gyorsan visszakozom, és próbálom tisztázni az eddig tett állításokat és fogalmakat. Elsőként mindjárt azt, hogy miért indítottam ezt a blogot a szabad gyökökről. Első válasz: hogy megosszam a világgal, amit tudok róluk. Második válasz, mert muszáj volt. Az igazság valahol a kettő között van. Valóban vállaltam blogindítási kötelezettséget a Nemzeti Kiválóság Programtól kapott Szentágothai János Ösztöndíj-pályázatomban, és hát az ígéret szép szó…. Másrészt ki tudja, akár még jó is kisülhet ebből a blogosdiból.

Úgy gondolom, a következőket kellene itt tisztába tennem:
1. Mik azok a szabad gyökök? (februárban megírom)
2. Miért inkább reaktív intermedierek? (márciusban megírom)
3. Akkor most károsak, vagy sem? (márciusban megírom)
4. Mi az oxidatív stressz? (áprilisban megírom)
5. És mit kutatunk mi ezeken a szabad gyö… (bocsánat: reaktív oxigén intermediereken) (májusban megírom)
6. Folyt köv (júniustól havonta megírom)